Az eltűnt receptorok nyomában
Katona István agykutató gondolatai a fű agyi és társadalmi hatásairól
Ahogy egyre több országban engedélyezik a marihuána orvosi és élvezeti célú fogyasztását, egyre felfokozottabbá válik a vita e drog valós élettani hatásairól. Katona István neurobiológus és munkatársai világraszóló felfedezést tettek a fű fő hatóanyagával kapcsolatban. A tudós álláspontja a marihuánáról nem morális elvek, ideák és előítéletek szüleménye, hanem hátterében a tudományos tények állnak.
– Agykutatóként miért érdekli önt a marihuána fő hatóanyaga, a tetrahidrokannabinol (THC)?
– A tudományban az az érdekes, hogy a nagy áttörések gyakran meglepetésszerűen érik az embert. A kilencvenes években Freund Tamás egy akkor alig ismert idegsejttípust akart vizsgálni. Egy konferencián felfigyelt egy kutatásra, amelyben ezt az idegsejtet a THC-ra reagáló fehérje kimutatásának segítségével jelenítették meg. Tehát kezdetben számunkra ez az érzékelőfehérje (receptor), amelyhez a THC hozzá tud kötődni, csupán eszközként volt érdekes. Csakhogy kísérletezés közben alapvető ismereteket lehetett feltárni azokról az idegélettani folyamatokról, amelyeket a THC okoz az idegsejtekben és különösképpen az idegsejtek közötti kapcsolatokban, a szinapszisokban.
– A THC-érzékelő fehérje tehát az idegsejtek közötti kapcsolat szabályozásában játszik szerepet?
– A marihuánának éppen azért olyan összetett a hatása, mert az idegrendszer megannyi részén található idegsejtek végződései telis-tele vannak a THC-ra érzékeny receptorokkal. Hamarosan az is kiderült, hogy saját sejtjeink is termelnek kannabinoid hatású vegyületeket, így egyre izgalmasabbá vált a kérdés, hogy ezeknek vajon mi lehet a funkciójuk az idegrendszerben. Az elmúlt másfél évtizedben itt, a Magyar Tudományos Akadémia Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézetében (MTA KOKI) számos kutatócsoport vizsgálta a kérdést, és mára egészen pontosan értjük, hogy ennek a kannabinoid-rendszernek a szinapszisok működésének finomhangolása a feladata.
– Mit jelent pontosan ez a finomhangolás?
– Gyakran szükség van az idegrendszerben arra, hogy féken tartsuk a túlzottan intenzív jelzéseket küldő idegsejtvégződéseket. Például az epilepsziás roham közben vagy százezer idegsejt kezd el egyszerre tüzelni, és ilyenkor rendkívül fontos, hogy legyen egy olyan rendszer, amely lekapcsolja a túl erősen működő szinapszisokat. Az epilepsziásoknál azonban a THC-érzékelő fehérjék száma a harmadára esik vissza, ezért is alakulhat ki a roham. Egy másik idegi betegségben, az úgynevezett törékeny X szindrómában (amely az autizmus egyik formája) pedig az endokannabinoidokat termelő enzimek száz nanométerrel arrébb csúsznak (ez egytízezred milliméternek felel meg), és ez az apró, szinte észrevehetetlen változás is hozzájárul a betegség tüneteihez. Mindebből azt tanultuk meg, hogy csak úgy tudjuk feltárni a betegségek molekuláris hátterét, ha a fehérjék mennyiségét nanométeres pontossággal tudjuk vizsgálni.
– Hogy lehet ilyen apró mérettartományban vizsgálni az idegsejteket?
– Korábban ez szinte lehetetlen volt, minthogy ezt a mérettartományt sem fénymikroszkóppal, sem elektronmikroszkóppal nem lehet könnyen vizsgálni. Viszont hatalmas szerencsénk volt, mert épp abban az időben jelent meg egy teljesen új mikroszkóptípus, az úgynevezett szuperrezolúciós mikroszkóp, amely igen trükkös módszerrel kerülte meg a fénymikroszkóp elvi felbontáshatárát, és azóta már Nobel-díjat is adtak a feltalálásáért. Az Európában első ilyen mikroszkópot pedig a KOKI-ba hozták kipróbálni, mert akkor még a gyártó sem pontosan tudta, hogy mire lesz jó. A következő években megtanultuk a használatát, és a világon elsőként kidolgoztuk azokat módszereket, amelyek segítségével a mikroszkóppal meg lehet mérni, hogy az idegsejtek felszínén mennyi található a kérdéses fehérjékből. A mostani felfedezésünket is azért közölte az idegtudomány egyik legfontosabb folyóirata, a Nature Neuroscience, mert a módszer jelentősége jóval túlmutat a most kimutatott jelenségen és a THC-n.
– Pontosan milyen hatását fedezték most föl a THC-nak?
– Az régóta ismert volt, hogy ha hosszú időn keresztül nagy mennyiségű THC éri az agyat, akkor viselkedési hozzászokás, tolerancia alakul ki. De ennek molekuláris háttere nagyrészt ismeretlen volt. Viszont ez fontos lenne ahhoz, hogy megértsük a világszerte terjedőben lévő orvosi és rekreációs célú tartós marihuánahasználat hatásait és mellékhatásait. Olasz kollégáink hat napon keresztül annyi THC-t adtak kísérleti egereknek, hogy ugyanannyi legyen a hatóanyag-koncentráció a vérükben, mint a kilencvenes években vizsgált, rendszeresen marihuánát szívó emberekben. Azért fontos kiemelni, hogy a húsz évvel ezelőtti marihuánafogyasztókhoz viszonyítottunk, mert míg a hatvanas évek hippikorszakában egy-két százalékos volt a füves cigi THC-tartalma, addig a kilencvenes években már három-négy százalékra ment fel, jelenleg viszont már tíz-tizenöt százaléknál tart. Tehát az olaszok elküldték nekünk az egerek agyából vett mintákat, mi pedig több mint hétezer idegvégződésben mértük meg mikroszkóppal a kannabinoidérzékeny receptorok mennyiségét. Nem tudtuk, hogy mely agymintákat kezelték THC-val és melyeket nem (ezek voltak a kontrollcsoport tagjai). Egyik nap a méréseket végző munkatársam megijedve rohant hozzám, hogy valami baj van, biztos hiba történt, mert a minták egy részében alig talált THC-érzékeny fehérjéket. Kiderült azonban, hogy szó sincs hibáról, a kezelés valóban szinte teljesen eltörölte a receptorokat az idegvégződések felszínéről.
– Ez a hatás végleges volt?
– A fehérjék 85 százaléka eltűnt a szinapszisok felszínéről, ebből 75 százalékot valószínűleg megemésztett a sejt, a többi molekula csak visszahúzódott. Ez elképesztően drasztikus hatás a biológiában. A kezelés utáni két hétben a receptorok fele újra megjelent az idegsejteken, majd további négy hét kellett ahhoz, hogy nagyjából visszaálljon az eredeti állapot, tehát a hatás visszafordítható. Agyi képalkotó eljárásokkal marihuánát tartósan használó embereket is vizsgáltak mások. Ott is hasonló eredmény jött ki: a THC-érzékelő fehérjék náluk markánsan csökkentek, majd ha négy hétig nem szívhattak füvet, a legtöbb agyterületükön visszatértek a receptorok. Mi még egy kísérletet végeztünk, amelynek talán még nagyobb az orvosi jelentősége. A cannabis ötezer éve ismert gyógynövény, egyre több országban engedélyezik újra a gyógyászati felhasználását (például csillapítja a sclerosis multiplexben szenvedők fájdalmát, illetve a hányingert). Ugyanakkor azért nem vált a marihuána olyan általánosan elterjedt gyógyszerré, mint például az aszpirin, mert van pszichoaktív mellékhatása, és nagy dózisban éppen ellentétes hatásokat is kiválthat. Az orvosi célú marihuána hatóanyag-tartalma mindenesetre tizedakkora, mint a kábítószerként szívott fűé, és eredményeink szerint ennek megfelelően sokkal kevésbé csökkenti az idegvégződések receptorainak számát.
– A cannabis körüli viták egyik sarokpontja, hogy vajon hozzá lehet-e szokni, függővé lehet-e válni tőle.
– A kutatási eredményekből úgy tűnik, hogy a THC bizonyos hatásaihoz hozzá lehet szokni. Például a fájdalomcsillapító hatása idővel csökken, tolerancia alakul ki vele szemben az emberben, és ugyanahhoz a hatáshoz egyre nagyobb dózisra van szükség. Ezzel szemben az euforikus hatás csökkenésére nincsenek adataink. Mindez arra utal, hogy a marihuána különböző hatásainak hátterében nagyon eltérő idegi mechanizmusok állhatnak. A statisztikák szerint a rendszeres fogyasztók nyolc százaléka függő. Nehéz pontosan meghatározni, hogy mit nevezünk függésnek. Aki cigarettázik, az pontosan ismeri az érzést; hiába tudja az idegrendszerének a racionálisabb fele, hogy nem szabadna dohányoznia, egy másik agyterülete miatt azonban folytonosan sóvárog a nikotin után.
– A marihuána legalizálásáért küzdők gyakran érvelnek azzal, hogy míg a marihuána miatt közvetlenül senki sem hal meg, addig a legális drogok, az alkohol és a nikotin miatt százmilliók vesztik életüket. Mi ebben az igazság?
– Én határozottan ellene vagyok annak, hogy rossz dolgokat hasonlítsunk össze, és azért engedélyezzük az egyik rossz dolgot, mert a másik legális. Tartózkodnunk kell minden függőséget okozó anyag rendszeres használatától. Minden szer, amely függőséget okoz, valójában tanulási betegséget vált ki az idegrendszerben. Ezek az agy jutalmazó rendszerét aktiválják, és ugyanúgy dopamint szabadítanak fel, mint a valóságos élmények, eredmények, tettek után érzett öröm, méghozzá váratlanul nagy mennyiségben. A dopamin pedig fokozza az idegi tanulási folyamatokat. Így könnyen megjegyezzük, hogy mitől is lett nekünk akkor olyan nagyon jó, és újra keresni fogjuk az eufóriát kiváltó viselkedési formákat: a füves cigit, az alkoholt vagy a heroinos fecskendőt. Ezek a megtanult viselkedésminták szinte kitörölhetetlenek az agyunkból, ezért mindennél fontosabb a megelőzés. Tagadhatatlan azonban, hogy a tudatmódosító szerek részei az emberi kultúrának, eltörölni őket lehetetlen. Ezért az lenne etikus, ha minden legális, szenvedélybetegséget kiváltó anyagból származó adóbevételt a fiatalokat célzó prevenciós programokra és az addikciós klinikák munkájára költenének. Ha már kialakult a súlyos szenvedélybetegség, akkor a beteget nem a börtönőr, hanem a terápiás szakemberek gondjaira kell bízni.
– Hogyan kellene kezelni a fiatalok marihuánahasználatát? Érdemes-e a lelkükre beszélni, vagy ezzel csak ellentétes hatást válthatunk ki náluk?
– Már a kiskamaszok is megértik, hogy minden könnyen szerzett jutalom az igazi jutalom értékét veszi el. De az, hogy megértik, nem jelenti azt, hogy eszerint is fognak cselekedni, hiszen az újdonságkeresés kamaszkorban rendkívül erős motiváció, és az új élmények megint csak dopamint szabadítanak fel az agyban. Teljesen normális tinédzserviselkedés a kockázatkeresés és saját korlátaink feszegetése. A felmérések szerint a kamaszkori tanulás azonban olyan fontos, hogy aki tizenéves korában rendszeres drogfogyasztóvá válik (itt drog alatt az alkoholt és a cigarettát is értem), az ötven százalék eséllyel függő lesz egész életében. Ezzel szemben aki 21 éves kora után próbálja ki ezeket, az csak hét-nyolc százalék eséllyel válik függővé. Emiatt én arra szoktam biztatni a gimnazistákat, akiknek előadásokat tartok, hogy legalább várjanak 21 éves korukig, ha már olyan nagyon ki akarják próbálni a tudatmódosítást, mert akkor nagyobb eséllyel tudják majd a helyén kezelni.
– Vannak-e a füvezéshez köthető hosszú távú ártalmak?
– Nagyon fontos tudatosítani mindenkiben, hogy a hippikorszak „könnyű” drogja tizedannyi hatóanyagot tartalmazott, mint a mai füves cigik, és a kereslet-kínálat alaptörvényei miatt ez a trend csak folytatódni fog. A hatvanas években általában csak azoknak lehetett a marihuánától hosszú távú károsodásuk, akik például genetikai okok miatt erre érzékenyek voltak. Az egyre koncentráltabb THC elterjedése viszont mára felszínre hozott egy új és súlyos mellékhatást: a skizofréniát. Egy friss angol tanulmány szerint a fiatal londoni skizofréniások negyede a magas THC-tartalmú cannabis miatt él át paranoid szorongásos rohamokat. Még veszélyesebbek a szintetikus kannabinoid hatású vegyületek, amelyek még erősebben képesek aktiválni a receptorokat. Az utóbbi időszakban feltűnt, herbálnak vagy biofűnek nevezett anyagok nagy veszélyt jelentenek a fiatalokra, fogyasztásuk gyakran tragikus kimenetelű.
– Ön legalizálná-e a marihuánát?
– Az előbb említett jelenségek nagyon veszélyes folyamatokra figyelmeztetnek, és e trendek jórészt a piac teljes szabályozatlansága miatt harapózhatnak el szerte a világon. Ezeket megfékezendő egyre több országban engedélyezik a marihuánahasználatot, szabályozott keretek között. A következő években fog kiderülni, hogy így csökkenthetők-e az egészségügyi és szociális károk, és jobb hatással van-e ez a fiatalok veszélyeztetettségére. Ebben az esetben megfontolható, hogy egy szigorú állami monopólium keretei között ellenőrizhető lenne-e a kémiai minőség, csökkenteni lehetne-e hatóanyag-tartalmat, és hatékonyan ki lehetne-e zárni a veszélyeztetett csoportokat, például a huszonegy év alattiakat a fogyasztásból.
Katona István
1973-ban született neurobiológus. Az Eötvös Loránd Tudományegyetemen szerzett biológusdiplomát, majd a Semmelweis Orvostudományi Egyetemen idegtudományi doktorátust. Kutatott a heidelbergi Max Planck orvostudományi kutatóintézetben, a japán Riken Agykutató Központban és a Kaliforniai Egyetemen is. Jelenleg az MTA KOKI tudományos tanácsadója, a molekuláris neurobiológiai kutatócsoport vezetője.
Forrás: mno.hu
További cikkek, interjúk, videók Katona István és Dudok Barna kannabinoid-kutatásairól (a teljesség igénye nélkül):
Dudok Barnabás doktori értekezése (2017) itt olvasható
Kannabinoid receptorok - betekintés az agy molekuláris világába - Dudok Barna előadása a Mindenki Akadémiáján, 2016
A CB1 kannabinoid receptor sejttípus-specifikus eloszlásának vizsgálata VIVIDSTORM segítségével - Magyar Tudomány 2016 - Barna László, Dudok Barna, Miczán Vivien, Horváth András, Katona István
A fű "kinyírja" az agy kannabisz-receptorait: a "rockfesztivál-paradigma", 2015
Parányi részletek birodalma - a Nikon szuperfeloldású mikroszkópia (video) 2015
Cell-specific STORM super-resolution imaging reveals nanoscale organization of cannabinoid signaling, Nature Neuroscience, 2014. 12. 08. (full text)
Álmok mai álmodói: kalandozás az idegsejtek között - Katona István agykutató (MTA KOKI) portréfilmje (rendezte: Komlós András, forgatókönyv: Montskó Éva)
Függőségről - agytudatosan (Jakabffy Éva interjúja), Magyar Tudomány, 2010
Agykutató a függőségről és a tudomány szponzorálásáról (Jakabffy Éva interjúja), Magyar Pszichológiai Szemle, 2010
Új hírvivő rendszer - amikor az idegsejtek a beszélgetésről beszélgetnek (Jakabffy Éva cikke) Természet Világa, 2009.
Tüskéken teremnek a belső kannabinoidok (Jakabffy Éva cikke) Népszabadság, 2006
