Mi az epilepsziarohamot lecsitító agyi defibrillátor találmány születésének titka? Hogyan dolgozta ki a neminvazív agy-ingerlési eljárást a Berényi Antal, az SZTE adjunktusa általa vezetett SZTE-MTA Lendület Oszcillatorikus Neuronhálózatok Kutatócsoport? Milyen a társadalmi hasznosság-orientált kutatás szegedi modellje? Az SZTEinfo a Nature Communications nevű lapban megjelent cikk öt szerzőjét kérdezte.

Az elektromos áram hatékony eszköz lehet az agyi betegségek kezelésében is. Például a Parkinson-kóros ember agyának a megfelelő pontjára beültetett stimulátor, a bekapcsolása után, robusztus javulást hozhat a páciens állapotában, a fejbőrön keresztül alkalmazva azonban eddig mérsékelt volt hatása. Ezt a gátat sikerült áttörnie a szegedi egyetemi intézetek interdiszciplináris és konstruktív együttműködésének, melynek világszínvonalú eredményét ismerteti a Nature Communications nevű rangos lapban 2018. február 2-án megjelent publikáció.

Az „első szerző” mérései

Az SZTE-MTA Lendület Oszcillatorikus Neuronhálózatok Kutatócsoport víziója, hogy kidolgozzon a gyógyszerrel nem kezelhető epilepsziás betegek számára egy új terápiás eljárást, ami csak akkor és csak annyi elektromos ingerlést alkalmaz, amennyire a roham leállításához a betegnek szüksége van. Ehhez olyan dogmadöntő megközelítés kell, mint, amit a Nobel-díjas Szent-Györgyi Albert úgy fejezett ki, hogy „Látni, amit mindenki lát, és gondolni, amit még senki sem gondolt”. 

– A koponyán kívülről történő elektromos ingerléssel milyen nagyságú és irányú tér hozható létre az emberi agyban? Erre a kérdésre kerestem a választ. A felvetés jelentőségét az mutatja, hogy akkoriban már több száz humán vizsgálaton volt túl a tudomány, ám csak számítógépes modellek segítették a kutatókat az elektromos ingerlés megtervezésében és az esetleges hatás előrejelzésében – írta Vöröslakos Mihály, aki a Szegedi Tudományegyetem orvosi diplomájával 2012-ben PhD-hallgatóként kezdett dolgozni Berényi Antal kutatócsoportjában. Az ifjú tudós eredményességét mutatja, hogy öt év múlva a Nature Communicationslapban megjelent cikk első szerzője lett, mert minden fázisban szereplője volt a publikációban leírt kísérleteknek, méréseknek. A kérdésekre a jelenleg a University of Michigan és a New York University laboratóriumaiban dolgozó Vöröslakos Mihály válaszolt.

Vöröslakos Mihály

A valós mérés és a modellek validálását tűzte ki célul az SZTE-MTA kutatócsoport. Miért nem ültethetők át az állatkísérletes eredmények emberi gyógyításra? – tették fel a kérdést maguknak a szegedi egyetem agykutatói. A választ keresve az SZTE Pathológiai Intézet segítségét kérték. Azt kívánták megvizsgálni, hogy az emberi szövetekben hogyan vezetődik az elektromos áram az ingerlés során. 

– A kutatói ötletek 80 százalékából nem lesz semmi kézzelfogható eredmény – a tapasztalatom szerint. Berényi Antalék ötletének végkifejlete sem volt látható, de azt megállapítottam, hogy a munkahipotézis és a metodika jó, a mérés elvégezhető. Ezért a kutatócsoport képviseletében különleges berendezésével megjelenő Vöröslakos Mihályt két gyakornokom – Brinyiczki Kitti és Zombori Tamás – segítette a bonctermi mérések elvégzésében, az antropológiai adatok rögzítésében – mutatta be saját szerepét Iványi Béla. Az SZTE Pathológiai Intézet vezető professzorával és további három szerzőtársával az SZTE Élettani Intézet Dóm téri épületében a Berényi-féle laboratóriumban találkoztunk. 

Az adott ingererősségnek hány százaléka jut be az agyszövetbe és hány százalékát vezeti el a bőr vagy a koponyacsont? Az SZTE Pathológiai Intézetbeli biofizikai mérések, két és fél év munka eredményeként kiderült: nem jut be elegendő áram a mélyebb agyszövetekbe azokkal a klinikai protokollokkal, amelyeket használnak. Bizonyították: az alkalmazott inger háromnegyede „kárba vész”. 

– Mennyire megbízható a mi választott modellünk? – merült fel az újabb kérdés. A válaszhoz újabb állatkísérletekbe kezdtem: altatott patkány mérésekben reprodukáltam a humánban találtakat – vázolta a kutatómunka újabb fejezetét Vöröslakos Mihály. – Ezekben az állatkísérletekben nagyon sokat segített a kutatócsoportunk két tagja: Azahara Oliva és Antonio Fernandez-Ruiz útmutatása és tapasztalata, értelmezni a halott és az élő között tapasztalt különbségeket.

Egy fantasztikus kérdés és műszer születése

Újabb eredményeik tükrében egy fantasztikus kérdés merült fel a szegedi kutatókban: lehet-e ötvözni a koponyán kívüli elektromos ingerlés non-invazív előnyét a mélyagyi ingerlés előnyeivel, például a jó térbeli specificitással? Egy új, térben fókuszálható eljárást dolgoztak ki. Vizsgálták a bőr szerepét. Az állatkísérletek során felmerülő mérési problémák áthidalásában Yuichi Takeuchi segített. Az időközben a New York Egyetem Buzsáki György által vezetett laboratóriuma vendégkutatójává lett Vöröslakos Mihály az óceánon túl is folytatta a Szegeden elkezdett méréseket.

– Az állatkísérletek alapján tudtuk, mekkora mennyiségű áramnak kellene a mélyebb agyi szövetekbe jutnia, a megfelelő hatás elérése érdekében. Olyan új eljárást kellett kidolgoznunk, amellyel megfelelő mennyiségű áram juttatható be az emberi agyba. Közel tízszeresére emeltük az ingerlés intenzitását, illetve a hatékonyságot annak érdekében, hogy a kívánt irányban tudjuk befolyásolni az agy működését. Ám ilyen áramerősség a bőrön viszketést, kipirosodást, esetleg égési foltot, fájdalmat okozna – magyarázta Berényi Antal, aki saját maga kísérleti alanya lett: önmagán próbálta ki először a nagyobb intenzitású ingerlést.

Elindult a műszaki fejlesztés, megszületett az a találmány, amely a Nature Communications-beli közlemény alapját adja. Az ötlet lényege, hogy nagyon sok és nagyon gyors impulzus éri a fejet több helyen, és ha ez megfelelő gyorsasággal történik, akkor ezeket az idegsejtek összeolvasztják, és egyetlen ingernek érzékelik. Így a mellékhatás szétoszlik a fejbőrre, vagy az az alá helyezhető elektródák révén, és mivel nem koncentrálódik, nem is okoz fájdalmat. Viszont a következmény az agyon belül a sejtmembrán összegző hatása miatt összeadódik, vagyis az idegsejtek ingerlődnek. Az ebből az ötletéből lett szabadalmat Berényi Antal a világhírű, Amerikában dolgozó agykutatóval, Buzsáki Györggyel együtt jegyezi. E készülék használhatóságát validálták állatkísérletekkel. Az emberben való alkalmazás kidolgozásához kérték az SZTE Neurológiai Klinika közreműködését. 

Az áram gyógyíthat

– Az elektromos agyingerlés gyógyításban való alkalmazásával kapcsolatos úttörő vizsgálatokba 18 évvel ezelőtt, Göttingenben Antal professzor asszony mellett kapcsolódtam be – idézte pályája meghatározó élményét Kincses Zsigmond Tamás. Az SZTE Neurológiai Klinika orvosa segítségével a kutatók 20 önkéntes közreműködésével megismételték a méréseket. E feladatok elvégzésében Kozák Gábor is közreműködött. 

Az áram ingerléseket több-kevesebb hatékonysággal használják az idegrendszerrel kapcsolatos betegségek kezelésére: például krónikus fejfájás, migrén, depresszió, stroke betegek rehabilitációja, szorongás, Parkinson-kór esetén. Ám ezek közül csak a legsúlyosabb panaszokat okozó Parkinson-kór esetében elfogadott, hogy a beteget megműtik, agyának egy jól meghatározható pontján stimulátort ültetnek be. A koponyán kívüli eddigi stimulációs módszerekkel nem érhetőek el az agy mélyebb rétegei. A szegedi kutatók agyi defibrillátora e téren is új lehetőségeket nyit. 

– A neuropszichiátriai kórképektől szenvedő – például depressziós vagy epilepsziás –páciensek egyharmadánál a gyógyszeres terápiák nem működnek, főként mert nem képesek igazodni a betegség finom, időbeli dinamikájához. Például az epilepsziát jellemző agyi mintázat csak akkor keletkezik, amikor a roham éppen zajlik, a köztes időszakban nincs jelen a rohamra jellemző kóros agyműködés. Tehát a gyógyszer órák múlva és órákon át hat, holott egy epilepsziás roham szinte minden előjel nélkül és aránylag rövid ideig tart. Ezért merült fel alternatívaként a ki és be kapcsolható elektromos árammal való gyógyítás – érvelt Berényi Antal. – Egyik megoldásként kínálkozik az agyba implantálható elektróda. Ám ehhez az szükséges, hogy az agyban bekövetkező változás egy olyan, jól azonosítható területen történjen, amely ingerelhető elektromos árammal. Ilyen terület nem jelölhető ki például a depresszió, a szorongás esetében. Az epilepsziák jelentős részénél sem definiálható egyetlen ilyen terület, mert egy globális hálózati dinamika figyelhető meg. Ezért nyújthat megoldást ez utóbbi kórképek esetében neminvazív agy-ingerlési eljárásunk. Ez körülhatárolt, de mégis egy nagyobb területet képes ingerelni, mint a mélyingerlés. Mindez reményt kelt például az epilepsziás betegek kezelésében.

Szegedi az „agy pacemakere”

Az agyi defibrillátor a sokak által ismert szívritmus-szabályozóhoz, vagyis a pacemakerhez hasonlatos. A Berényi Antal ötlete nyomán elindult fejlesztési folyamat végére elkészülő eszköz tenyérnyi nagyságú, amiből kiindulnak a koponyacsontra vagy a bőrre helyezhető elektródák. Ezek érzékelnék, ha az epilepsziás roham elindul, majd szinte azonnal elektromos impulzusokkal csillapítanák le a rohamot, így befolyásolnák a beteg agyának működését. A fejlesztésre alapított magyar start-up cég mérnökei Budapesten, a kutatók a szegedi egyetemen dolgoznak. Várhatóan 2020-ra elkészül a készüléknek egy implantálható prototípusa és elkezdődhet annak humán kipróbálása, akár Szegeden is.

– A kutatók számára az ingerlés típusának és módjának a megválasztása jelent kihívást. A másik szempont az automatikus detektálás, hogy az agyi defibrillátor egy zárt rendszerű eszközként, felügyelet nélkül tudjon működni – folytatta Berényi Antal a magyarázatot. – Az epilepszia-roham jellegzetes agyhullám-mintázatokkal jár. Ezért ennek detektálásában a tudomány előrébb áll, mint például a depresszió, a szorongás kialakulásának a jelzésében. E kórképek kezelésére megoldást csak további, több éven át tartó kutatómunka hozhat.

Nem jelezhető előre az epilepsziás roham kialakulása. Ugyanakkor a szegedi agyi defibrillátor az epilepsziás rohamot jellemző hullám-mintázat kialakulását észlelve szinte azonnal képes lesz működésbe lépni és leállítani a kóros folyamatot. Mindez a körülbelül 100 ezer magyarországi epilepsziás páciens közül minden harmadik számára reménykeltő. 

– E 30 ezer magyar betegeknek napi vagy heti rendszerességgel veszíti el eszméletét, miközben rángatódzik a teste, kontaktusképtelen. E betegek nem mehetnek uszodába, nem kaphatnak jogosítványt… Ám a mindennapjaikat kísérő életminőség-romlás mellett az idegsejteknek ez a kóros kisülése, hosszú távon, károsítja az idegrendszert, így kognitív képességeiket is – érzékeltette a közös kutatási eredményük gyakorlati jelentőségét Kincses doktor. 

Ha három szegedi intézet összefog…

A 10 szerzős Nature Communications-cikk hátterében létrejött a kollaboráció a Szegedi Tudományegyetem 3 intézete között. A diszkusszió kiterjesztése újabb eredményeket szülhet.

– Ünnepnek számít ilyen szép munkában részt venni – fogalmazott Iványi Béla. Az SZTE Pathológiai Intézet vezető professzor eddigi munkássága megkoronázásának tekinti, hogy több munkatársával egyetemben bekapcsolódhatott egykori tanítványa, Berényi Antal ötlete nyomán fejlődő kutatásba. – A patológia diagnosztikus pálya. A diagnosztikából kerekednek ki analitikus dolgozatok. Ám e rangos dolgozatok – például reputációban – távol állnak a tudományos világ élen járó, az alapkutatáshoz kötődő közleményeitől. Jó ziccernek tűnik, ha a szegedi egyetemen az eddig csak az állatkísérletekre alapozó alapkutatás összefonódik például a diagnosztikával, a gyógyítást célzó klinikummal, azaz a humán vonallal.

A neurobiológiai projektek zászlóshajók a Szegedi Tudományegyetem kutatói armadájában. A dogmatikus nézeteket is formáló, új szemléletű cikk szerzői közül az SZTE-MTA Lendület Oszcillatorikus Neuronhálózatok Kutatócsoportban dolgozott vagy dolgozik: Antonio Fernández-Ruiz, Azahara Olivia, Berényi Antal, Kozák Gábor, Vöröslakos Mihály, Yuichi Takeuchi; az SZTE Pathológiai Intézet munkatársa: Brinyiczki Kitti, Iványi Béla, Zombori Tamás; az SZTE Neurológiai Klinika orvosa: Kincses Zsigmond Tamás.

– A Szegedi Tudományegyetem sokoldalúsága lehetővé teszi, hogy az itteni kutatások interdiszciplináris irányba mozduljanak el. Ehhez nem kell túl sok financiális vagy humán erőforrás, „mindössze” egy ötletre van szükség, amelynek kibontása érdekében a különböző tudományterületeken dolgozó kutatók közösen kezdenek dolgozni – vélekedett Berényi Antal. – Az intézmény adottságainak kiaknázása elősegíti, hogy az SZTE kutatóinak az eredménye összemérhetővé váljon a világ fejlettebb részein működő intézmények kimeneti teljesítményével. A szegedi egyetemen lehetséges világszínvonalú interdiszciplináris munkát végezni több intézet konstruktív együttműködésével. Ez a társadalmi hasznosság-orientált kutatás egy új modellje, ami reményeink szerint az SZTE fő K+F+I stratégiájává válik a közeljövőben. 

Egy hosszú út elején jár, az epilepsziára fókuszál az SZTE –MTA Lendület Oszcillatorikus Neuronhálózatok Kutatócsoport munkája. Ugyanakkor Berényi Antal következő öt évre szóló kutatási tervei között szerepel a depresszió, a poszttraumás stressz szindrómának a hasonló típusú kezelésére kidolgozandó módszer. Posztdoktorként Buzsáki György mellett dolgozva Amerikában tanulta meg, „hozta haza” Berényi Antal a Hannibálnak tulajdonított hozzáállást egy probléma megoldásához: „aut inveniam viam, aut faciam”, azaz: „vagy találok magamnak utat, vagy török magamnak”. 

Forrás: SZTEinfo – Újszászi Ilona

Fotók: Bobkó Anna, V. M.